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26.05.2011 por Dr. Elías Norberto Abdala
Psiconeuroinmuno endocrinología

La antigua dualidad cartesiana mente-cuerpo ha sido superada por modelos de mayor integración e interacción, ya que poca duda cabe en la actualidad que ambos forman parte y conforman un organismo indisociable.

En la actualidad, la Medicina se encuentra con la necesidad de replantear sus esquemas, sus paradigmas y sus abordajes terapéuticos que de manera tradicional marcaron su definición como ciencia.

A lo largo de los últimos años existen  numerosas evidencias que fundamentan un campo común de estudio: la Psiconeuroinmunoendocrinología (PNIE), a pesar que ya hace mucho tiempo se empezó a sospechar y a conocer las primeras relaciones entre los diversos sistemas que la componen. A fin del siglo XIX, por ejemplo, ya se descubrió una primera relación entre el sistema inmunológico y el hormonal al comprobarse que en los conejos castrados se producía un aumento de tamaño de la glándula timo. En la década de 1920, los investigadores soviéticos Metalnikov y Chorine trabajaron en el condicionamiento de respuestas inmunológicas. Después, en 1964, G. H. Solomon publica sus investigaciones sobre como podían influir los estados emocionales en la inmunidad y en las enfermedades y R. Ader, en 1975, establece como los estados emocionales pueden generar inmunosupresión en el organismo.

Éste último fue, en esa década, quien acuñó por primera vez el término psiconeuroinmunología, intentando con esta palabra introducir un marco conceptual trandisciplinario, que permitiera entender y encarar los diferentes trastornos desde un enfoque más amplio y que involucrará la interacción de todos los sistemas que intervienen en el organismo.

Ader lo hizo cuando logró demostrar que se puede condicionar el sistema inmunológico de la misma manera en que se puede condicionar las glándulas digestivas de un perro para que responda ante el sonido de una campana.

Una de sus primeras investigaciones la realizó en la Universidad de Rochester, en 1974, cuando trataba de enseñar a ratas, mediante el condicionamiento, a evitar las náuseas producidas por un fármaco, la ciclofosfamida. Apareaba a las ratas con náuseas producidas por esta droga con una bebida de agua y sacarina. Al aparear a las ratas con agua y sacarina quería enseñarles a las ratas a evitar las nauseas. Pero las ratas comenzaron a enfermar y morirse por efecto de la inmunosupresión producida por la droga.  Después, constató que cuando las ratas tomaban agua y sacarina pero sin ciclofosfamida se producía la misma inmunosupresión que con ella. Este experimento que demostraba que la respuesta inmune se podía condicionar y permitió al mismo tiempo comprobar que existía una relación entre el sistema nervioso central (SNC) y el sistema inmune (SI). Por lo tanto, una conclusión también razonable, es  que si se puede condicionar al sistema inmunológico es que éste está bajo influencia del sistema nervioso y de los pensamientos. Es por eso que cuando Ader enunció que “hay una gran transformación en cómo vemos la relación entre nuestra mente y nuestra buena salud, nuestra mente y la enfermedad”, inició lo que se puede calificar como una verdadera revolución en la comprensión del funcionamiento de lo humano. (Quizás algo similar a lo dicho por Hipócrates muchos siglos antes: que era más importante conocer al paciente que tiene una enfermedad que conocer la enfermedad que tiene el paciente).

H. Besedovsky, un investigador argentino que reside en Suiza, a través de sus investigaciones en esos mismos años, es decir, a inicios de la década del 70, afirmó que el SI podía ser considerado como un órgano receptor sensorial circulante, ya que tenía la capacidad de recibir, procesar y enviar información al SNC. La capacidad del SI para discriminar lo propio de lo no-propio está dada por la gran diversidad de receptores que expresan las células inmunes. De tal forma, que los autoantígenos presentes en las membranas celulares y en los líquidos corporales pueden ser considerados como marcadores biológicos de la constancia e integridad de las células, los tejidos y los órganos del cuerpo humano.
 
Ader y Cohen, en 1975, basándose en los hallazgos de Solomon encontraron la relación que existía entre lesiones en diferentes sectores del hipotálamo anterior y la supresión de la respuesta inmunitaria. También hallaron que las células del SI producen: a) sustancias  inmunoneurotransmisores, las cuales tienen acciones no sólo sobre el SI sino también sobre el SNC y, b) que las células del SI pueden producir hormonas, neuropéptidos y neurotransmisores. Esto sentó las bases para comenzar a considerar las diferentes relaciones intersistémicas no como resultado de una causalidad lineal, es decir causa-efecto, sino como resultado de relaciones que obedecen a una causalidad recursiva, en la cuál las respuestas surgen de la interacción recíproca entre los diferentes sistemas, al decir de J. Bonet  y E. Luchina (1995).
 
DESARROLLO DE LA PNIE
 Las investigaciones mencionadas y otras posteriormente desarrolladas a partir de 1980 hacen aparecer en la literatura médica los términos de Neuroendocrinología, Inmunoendrocrinología, Neuroinmunología y Psiconeuroinmunología.

La misma palabra Psiconeuroinmunoendocrinología sugiere la diversidad del tema, que, en última instancia no debería causar sorpresa ya que trata de intentar abarcar lo complejo que es el ser humano. Plantea, eso sí, una nueva forma de ver al hombre como una totalidad y considerar a la enfermedad como el resultado de un desequilibrio en la intrincada red de mensajes, señales y respuestas entre los subsistemas que lo conforman.

La PNIE comprende el estudio de la relación de los mecanismos que regulan y controlan el organismo, y de la comunicación entre sus componentes, determinada por diferentes tipos de señalización molecular, conformando entonces distintos subsistemas que están en permanente interrelación. Clásicamente, existe un subsistema psíquico-neurológico que hablan a través de los neurotransmisores, neuromediadores y neuromoduladores; otro subsistema, el inmunologico, que se expresa por las interleuquinas e inmunomediadores y otro endocrinológico que lo hace a través de las hormonas y péptidos.

Cada uno de los componentes que forman la PNIE es capaz de interrelacionarse con otro o bien actuar sobre si mismo (automodulación), por que resulta que ninguno de los mensajeros es propio de un sistema dado, sino que todos son vehículos de información psico-neuro-inmuno-endocrinos.

Bajo esta nueva mirada se ha comenzado a replantear la etiopatogénia de muchas enfermedades como el cáncer, el sida, las enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis rematoidea, etc.) e, incluso, enfermedades mentales como la esquizofrenia y la depresión entre otras, dejando de buscar una sola causa para pasar a la multicausalidad que es producto de la red integrada que conforma el sistema Psiconeuroinmunoendocrinológico (Eiguchi y Soneira, 2002).

Los sistemas interactúan con el ambiente y pueden ser considerados como un solo sistema integrado para la adaptación y defensa. Desde la PNIE, la salud es  la capacidad que posee el organismo de regular su propio comportamiento y fisiología y producir una respuesta adaptativa ante el desafío de los cambios de la vida. En este contexto, las reacciones vivenciales o adaptativas a situaciones del medio pueden dejar trazas de alteración bioquímica o metabólica que se pueden independizar de sus causas y persistir de por vida.

Se puede afirmar, en un sentido amplio, que son sistemas de comunicaciones entre las distintas partes del organismo, que funcionan como una red de trabajo interrelacionada, que lo hacen de manera armónica como un todo y que están en una permanente conexión con el medio en que se desarrollan.

De tal forma que las comunicaciones entre ellos se establece a través de las citoquinas, las hormonas, los neurotransmisores y otras sustancias que juegan un papel importante y que aumentan o disminuyen ante estímulos emocionales.
Conforman y confirman la existencia de una red psiconeuroinmunoendócrina donde la modificación de uno de sus componentes va a producir modificaciones en todos los restantes y por consiguiente influir sobre la salud y la enfermedad.

Se pueden citar algunas frases que señalan, entonces, un cambio de paradigma: “Por su singularidad, la psiconeuroinmunoendocrinología es un puente para las disciplinas tradicionales de psiquiatría, psicología, neurología, endocrinología, inmunología, neurociencias, medicina interna, incluyendo también la cirugía (cicatrización de heridas)”, (Solomon 2001). “La psiconeuroinmunoendocrinología  no sólo debe ayudar a entender la patofisiología y la psicofisiología de la enfermedad en más de un sistema de orientación teórica, sino que debe valorar también la relación médico-paciente y el propio rol del paciente en la superación de la enfermedad y mantenimiento de la salud” (Solomon 2001). “Se disuelve el dualismo mente-cuerpo y proporciona las bases científicas para una medicina mas humanista” (Ader 1998).

A la luz de estos descubrimientos, la división conceptual entre la Psicología, las Neurociencias, la Inmunología y la Endocrinología, resulta ser un artificio histórico, dado que mente y cuerpo se encuentran integrados en una red PNIE (Santiago 2000).

E. Probst hizo una comparación didáctica entre las fronteras invisibles que se han impuesto entre la mente y el cuerpo, las cuales  no son reales, como no lo son  las fronteras entre los territorios de dos países, las que  responden sólo  a convenciones formales, pero que no se traducen en diferencias reales cuando se pasa de un país a otro. Afirmó, “Las fronteras son límites impuestos y la realidad es una continuidad sin demarcaciones”.  Señalaba con el ejemplo que en lo que concierne al hombre no  existen fronteras reales  entre mente y cuerpo. 
 
UNA BREVE DESCRIPCIÓN DE SUS COMPONENTES
Si desglosamos la palabra PNIE aparecen los prefijos “psico”, “neuro”, “inmuno” y  “endocrinología”.

Pero ¿qué es lo psico? D. Winnicott llama psique a una elaboración imaginativa del funcionamiento corporal, “una especie de fantasía que liga las experiencias del pasado, el presente y el futuro y confiere sentido al sentimiento que tiene la persona de su propio self”.

Asimismo, se encuentra en la literatura psicoanalítica vastas referencias acerca de la relación psique-soma. Para citar algún ejemplo, en el inicio de su obra, Freud determinó que las parálisis motoras orgánicas diferían de las parálisis histéricas en tanto que éstas no se correspondían con las vías de inervación del sistema nervioso central, sino que más bien se relacionan con las ideas  o las representaciones populares acerca del cuerpo.

De este modo a partir de Freud, el cuerpo que ya no será sólo el biológico sino que evidencia una incorporación de lo simbólico, su afectación por la palabra y el inconsciente se empieza a relacionarse con el cuerpo.

Este autor decía que el yo eUno de los fenómenos tempranos del desarrollo emocional es el alojamiento de la psiquis en el cuerpo. Este “habitar el cuerpo” es un logro facilitado por las experiencias de las sensaciones de la piel. Al principio, entonces, para Winicott, hay un cuerpo y luego el desarrollo del psiquismo, una psiquis que en la salud quedará gradualmente anclada al soma. En el proceso de maduración del individuo, el “sano vivir en el cuerpo” es un proceso que procede tanto de lo personal (la experiencia personal de las sensaciones de la piel, de la normal tensión muscular y del instinto, que implican una excitación de toda la persona) como de los cuidados del medio ambiente (el manejo corporal). Gradualmente, en la salud, los límites de la psiquis y del cuerpo llegan a coincidir.

Al expresar un deseo ahogado, una alegría o una tragedia silenciosa a través del cuerpo se pone en escena el psiquismo, es decir, que es el cuerpo que  actuará lo que la mente percibe. Toda vivencia interna y externa invade simultáneamente al soma y la psique, y humano responde como una unidad indivisible, tratando de incorporar, asimilar y procesar la experiencia. Cuando una situación resulta ser intolerable y rebasa la capacidad del individuo, se ponen en marcha todos sus recursos para restituir su homeostasis. Con frecuencia, si ésta se rompe, se produce la enfermedad.
Regina Rally al considerar el procesamiento emocional describe a la emoción “como que coordina la mente y el cuerpo, organiza la percepción, el pensamiento, la memoria, la fisiología, el comportamiento, las interacciones sociales, facilita los comportamientos adaptativos, contribuye a la resolución de los problemas de adaptación. La emoción se conecta no sólo con la mente y el cuerpo de un individuo sino con las mentes y los cuerpos entre los individuos. De manera que “el cuerpo juega un papel activo en la vida mental. El saber conciente de la emoción y la expresión emocional hacia los otros juegan un papel central en la regulación del despertar emocional que es tan importante para el funcionamiento saludable”.
Lo psíquico influye en los niveles nervioso, inmune y endócrino a través de la liberación de moléculas de comunicación con actividad multidireccional. La neurocientífica C. Pert llama la atención sobre los péptidos de las emociones y propone que la mente se encuentra en todo el cuerpo. Señala que el cuerpo es inseparable de la mente, los neuropéptidos y sus receptores están en el cuerpo y la mente está en el cuerpo. Es una red con el sistema nervioso, hormonal, gastrointestinal e inmune para comunicarse entre ellos vía péptidos o receptores específicos de los péptidos.

La actividad mental a través de los mecanismos de plasticidad sináptica, produce modificaciones neuroquímicas y fisiológicas en el cerebro con modificaciones en las redes neuronales. Es de destacar que las psicoterapias también permiten reorganizar las redes neuronales en distintos niveles del cerebro produciendo cambios más o menos permanentes según su eficacia.

 El término “neuro” implica considerar al SNC como la compleja estructura encargada de procesar distintos tipos de información a fin de que las experiencias sean organizadas y significadas con un valor emocional. Toda la actividad del SNC responderá según la cantidad y el modo en que las neuronas han estrechado y conformado sus numerosas conexiones interneuronales, conexiones que no son indiferentes a las características del contexto en que se han llevado a cabo, es decir, que tienen una historia.

El SNC  está formado por el encéfalo (conformado por cerebro, tronco encefálico y cerebelo) y la médula espinal. En el centro del cerebro, en su cara interna, está el diencéfalo, el cual está recubierto por la corteza cerebral, conformando así los dos hemisferios cerebrales.

En el cerebro se encuentra una estructura que tiene un protagonismo central en todos los órdenes de la vida humana: el hipotálamo, una suerte de gran interfase, ya que establece una continua comunicación con los distintos sistemas corporales. Posee el tamaño de una ciruela pequeña y está compuesto por diversos núcleos interrelacionados entre sí, y posee una importante  central química alojada en su zona central. Desde el punto de vista funcional tiene dos partes: una endocrina, que se une a la hipófisis, y otra no endocrina. A pesar de su pequeño tamaño regula casi todo el funcionamiento de nuestro cuerpo: regula la actividad vegetativa o autónoma (procesos vitales tales como presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria), las hormonal y la conducta. En él se encuentran los centros reguladores de la temperatura corporal, del equilibrio hidrosalino, del balance calórico del cuerpo, de las necesidades básicas (sed, hambre y reproducción), de la agresividad, de los comportamientos defensivos y los ciclos sueño-vigilia. De esto se desprende, claramente, el compromiso vital que tiene en el mantenimiento de la homeostasis, entendido como un equilibrio dinámico saludable. Es el principal regulador de la expresión emocional y constituye una especie de interfase entre los centros superiores corticales y los inferiores ligados al sistema periférico. Es el responsable de producir una serie de factores liberadores de hormonas, los cuales cumplen con una función excitadora o inhibidora sobre uno de los lóbulos de la hipófisis. A estas hormonas hipotalámicas se las conoce como factores liberadores hipotalámicos.

A nivel “neuro” también es muy importante señalara la importancias de la amígdala, un núcleo cerebral integrador mente-cuerpo en las respuestas emocionales, debido a sus ricas conexiones con la corteza cerebral, el tálamo, el hipocampo, el hipotálamo, el tronco encefálico. Respuestas emocionales cómo el miedo y la cólera producen un estado fisiológico de activación característico del estrés con efectos deletéreos para la salud si son permanentes. Las conexiones bidireccionales entre la corteza prefrontal y la amígdala permiten explicar cómo los pensamientos están relacionados con las emociones y con la activación fisiológica (Le Doux, 1999).
“Inmuno” se refiere a un sistema constituido por un gran número de órganos y tejidos diseminados por todo el cuerpo. El SI se encarga de elaborar la respuesta inmune frente a un antígeno, y está compuesto por la médula ósea, el timo, el bazo, ganglios linfáticos y células de inmunidad específicas (como los linfocitos B y T) e inespecíficas (como los monocitos y macrófagos). También los tractos respiratorio, gastrointestinal, genital y urinario contienen células que forman parte de este sistema protector.

Durante muchos años se pensó que el SI era el encargado de defender u ofrecer resistencia ante enfermedades o embates de microorganismos. Este paradigma fue el que reinó en la inmunología durante años hasta que se propuso el modelo según el cual la resistencia a la enfermedad no es la única función que cumple el SI. En realidad, como afirmó después M. Burneo, su característica fundamental es la de diferenciar entre “lo propio” de lo “no propio”.

Se considera “extraño o no propio”, a todo aquello que amenaza a la integridad de un individuo. Así, el SI no sólo va a reaccionar frente a patógenos externos, sino también frente a injertos, tejidos trasplantados procedentes de otro individuo de la misma especie, pero genéticamente diferente al receptor. Por último, el desarrollo de neoplasias que pueden alterar el fenotipo de las células tumorales, las convierten en “extrañas” para el individuo, determinando que el SI también vigile la aparición de tumores.

Esto implica que el SI tiene la capacidad de poder percibir la imagen interna del cuerpo y reaccionar a cambios o distorsiones de la misma y, además, de informar al SNC de las modificaciones internas que el SI capta por su intermedio.
s ante todo un yo corporal, es decir, que deriva de las sensaciones corporales, fundamentalmente de aquellas que surgen de la superficie del cuerpo y que comienza con los cuidados maternos, los roces en la piel, el amamantamiento, el abrazo cálido, a través del cual comienza a construirse un cuerpo y a desplegarse la vivencia de un ser.

En general, la respuesta inmunitaria puede clasificarse en dos tipos: específica y no específica. La respuesta inmunitaria no específica es ejecutada principalmente por las células fagocíticas (macrófagos y leucocitos neutrófilos), a través del proceso de fagocitosis, una respuesta bastante primitiva pero efectiva, caracterizada por la ingestión y digestión de partículas extrañas tales como virus, bacterias y parásitos, e incluso partículas inertes. Los macrófagos secretan también componentes del complemento, que son un conjunto de proteínas que se encuentran en la sangre y que en combinación con los anticuerpos tienen la capacidad de alterar la estructura normal de las membranas y en esa forma destruir o inactivar las células correspondientes, por ejemplo, bacterias. También se encuentran las células NK (asesinas naturales) que son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y destruyen células “enfermas”, infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).

La respuesta específica, por su lado, actúa concretamente contra cada uno de los antígenos, o incluso fracciones de ese antígeno denominadas determinantes antigénicas o epitopos. (Los epitopos o determinantes antigénicos son cada uno de los sitios discretos de una macromolécula que son reconocidos individualmente por un anticuerpo específico o por receptores de células T o TCR específico. Son las regiones inmunológicamente activas de un inmunógeno, las que se unen de hecho a un receptor de linfocitos o a un anticuerpo libre).
Por ello la llegada de un microorganismo puede activar múltiples reacciones inmunitarias, cada una se desarrolla al reconocer los epitopos de los diferentes antígenos.

Cuando penetra cualquier sustancia extraña en el organismo (sean bacterias, virus, parásitos, células de otros organismos  o propias de origen humano, etc.) y se ponen en contacto con células integrantes del SI, se produce en primer lugar una captura del antígeno por unas particulares clases de células, conocidas como células presentadoras de antígenos (CPA). Su objetivo es la de capturar a los antígenos, introducirlos en su interior, procesarlos y presentar en su superficie los antígenos de forma fragmentaria a otras células del SI que serán las encargadas de decidir que acciones son las apropiadas a tomar para eliminar la amenaza. Para cumplir esta misión de información es necesario que el antígeno sea presentado junto a moléculas que son propias y exclusivas de cada individuo y que constituyen lo que se denomina el Complejo Principal de Histocompatibilidad, conocido también como sistema HLA en los humanos. Este complejo HLA es el que determina la individualidad biológica de cada sujeto, ya que la posibilidad de que dos individuos presenten moléculas HLA iguales es muy remota (salvo en gemelos univitelinos). En consecuencia, la respuesta inmunológica de cada individuo frente a diferentes antígenos dependerá del HLA. El antígeno presentado por las moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad será reconocido por los linfocitos, sean los linfocitos B y los linfocitos T. Estos últimos están constituidos por dos subpoblaciones: los llamados T helper y los linfocitos T citotóxicos. Los T helper son los encargados de transmitir las órdenes de ataque frente al antígeno y regular la intensidad, la magnitud y la duración de la respuesta contra el antígeno. Estas decisiones  son transmitidas a los linfocitos B y a los linfocitos T citotóxicos que representan los soldados responsables de ejecutar el ataque.  Pero la manera de actuar son diferentes: mientras que los linfocitos B se activan sintetizando y liberando moléculas diseñadas para unirse específicamente al antígeno, llamados anticuerpos, los linfocitos T citotóxicos actúan a través del contacto con la membrana de las células que están presentando los antígenos extraños e inducen un programa de muerte celular que tienen codificado en su genoma (proceso llamado apoptosis).El SI posee tolerancia frente a las sustancias propias, que si bien no difieren en su estructura de los antígenos el organismo al considerarlos propios, posee una serie de mecanismo inductores de tolerancia, que le permiten no atacar células propias. Si este mecanismo falla aparecen las enfermedades autoinmunes, poniendo en serio riesgo la vida del individuo.

La respuesta inmunológica está modulada, entre otros factores, por otros linfocitos que colaboran produciendo una gran cantidad de factores solubles, denominados citoquinas.

En realidad, las citoquinas son mensajeros que comunican entre sí las diferentes células que participan en la respuesta inmune, es decir, son inmunotransmisores que transmiten las señales entre las diferentes partes del SI aunque no se limitan sólo a eso, ya que también envían información hacia otros sistemas.
Es importante destacar que las citoquinas no sólo son producidas por células del SI, sino también por células vasculares endoteliales, por astrositos y microglia del SNC e incluso por algunas neuronas.

Las citoquinas pueden actuar localmente (secreciones paracrina, como la interleuquina-2), a distancia (como hormonas, la interleuquina 1b), y otras, se desempeñan como neuromoduladores centrales. Las citoquinas llegan al cerebro mediante el sistema vascular, ya que pueden cruzar la barrera hematoencefálica, siendo los paraganglios y el núcleo del tracto solitario los que más rapidamente se activan.
Existen más de 30 variedades  diferentes de citoquinas o interleuquinas  (IL) identificadas, con diferentes funciones: que también se llaman interleuquinas (IL), y que son proteínas de variado peso molecular según su función.

1) Mediadores de la inmunidad inespecífica: IL-1, IL-6 y TNF alfa.
2) Reguladores de la activación, diferenciación y crecimiento de los linfocitos: IL-2 y IL-4.
3) Reguladores de la inmunomediación inflamatoria: IL-5, IL-10, IL-14.
4) Estimuladores del crecimiento y la maduración de los leucocitos inmaduros: IL-3, IL-7, IL-9, IL-11 (Lopez Mato, 2004).

Los principales efectos de las citoquinas sobre el SNC se ejercen a nivel neuroquímico, pues provocan aumento en los metabolitos de la serotonina y de la norepinefrina y generan cambios conductuales importantes, relacionados de manera específica para la adaptación, el mantenimiento de la homeostasis, el aumento de cansancio y sueño, la disminución del apetito y del deseo sexual.

El término “endócrino” se refiere a una serie glándulas (hipófisis, pineal, tiroides, paratiroides, suprarrenales, páncreas, testículos y ovarios), diseminadas por todo el cuerpo que segregan hormonas. Éstas actúan como “mensajeros” que coordinan diversas funciones corporales, siendo la mayoría de las hormonas proteínas (derivadas de aminoácidos), mientras que otras son esteroides (producidas a partir de colesterol).

Las glándulas de secreción interna, reciben el nombre de glándulas endocrinas, ya que liberan sus productos directamente en el torrente sanguíneo, siendo la hipófisis, la tiroides, las gónadas y las suprarrenales, ejemplos de este tipo. Las glándulas exocrinas, son aquellas que liberan sus secreciones a través de un conducto sobre la superficie interna o externa de los tejidos cutáneos, la mucosa del estómago o el revestimiento de los conductos pancreáticos. Una misma glándula puede tener función doble, es decir, interna como externa, como es el caso de los testículos y los ovarios. Los primeros testículos elaboran, por un lado, espermatozoides secretados al exterior y testosterona, secretada al torrente sanguíneo. Por su lado, los ovarios liberan a la sangre estrógenos y progesterona, y óvulos  vía secreción externa. Lo mismo ocurre con el páncreas, ya que libera sustancias al exterior (aparato digestivo) para la digestión de alimentos, y la insulina a la sangre, hormona fundamental para la regulación metabólica de los hidratos de carbono ingeridos.

La regulación de la secreción de hormonas se realiza a través de dos mecanismos. Uno, de retroalimentación negativa o feedback negativo, que trata de compensar los niveles de la liberación de las hormonas: cuando se alcanza cierto nivel hormonal en la sangre, el circuito se frena momentáneamente, a fin de mantener las constantes internas del organismo; cuando el nivel de una hormona disminuye, se reactiva el proceso de liberación de más cantidad de hormonas. Se trata de equilibrio dinámico, con un interjuego constante para sostener el equilibrio y los valores constantes de hormona en sangre.

También existen mecanismos de retroalimentación positiva o feedback positivo, en donde su activación produce la liberación de una mayor cantidad de esa hormona en sangre. Por lo general, este tipo de mecanismo apunta a generar cierto desorden en la homeostasis, por lo cual no está muy presente como mecanismo regulador de los procesos vitales (excepto en el proceso de ovulación o durante el trabajo de parto).
 
LA DEPRESIÓN: A MODO DE EJEMPLO.
Los 4 sistemas PNIE se interrelacionan entonces acorde al concepto de que cuando unos de los subsistemas que la componen sufre algún tipo de alteración, los restantes, inexorablemente, también se verán afectados. Este enfoque permite pensar que los diferentes subsistemas no son cuerpos estancos y autónomos, ni supone una relación lineal causa-efecto.

Si se a la depresión como un ejemplo, se puede afirmar que experiencias psicológicas traumáticas, vividas en épocas tempranas, pueden inducir una vulnerabilidad ante posteriores situaciones estresantes que acrecientan en el adulto la probabilidad de desarrollar una depresión. Esta vulnerabilidad queda registrada a nivel psíquico y es codificada a nivel del ADN, aunque para que se desencadene posteriormente un cuadro depresivo será necesaria, posteriormente,  la influencia actual de determinadas experiencias emocionales y/o del entorno.

El sistema endócrino juega un papel inicial importante, ya que la repercusión en él ya el estímulo estresante, impactará sobre el eje HHA generando una sucesión de eventos, que se inicia con la secreción CRH hipotalámico y terminará con el incremento en la secreción de cortisol. Este circuito es lo que le permite al sujeto mantener el alerta y reaccionar de manera adaptativa a los desafíos que le impone su entorno. En las personas depresivas esta reacción de adaptación endócrina no funciona de manera correcta ya que “se suelta la cadena” con  una hiperactivación del eje que no se frena y, por ende, una producción de CRH aumentada, la consiguiente hipercortisolemia que no para cuando el estímulo cesa, ya que se produce una disfunción del mecanismo de retroalimentación que frena normalmente la secreción de cortisol.

La hipercortisolemia también puede resultar de una hipersecreciónde CRF inducida por citoquinas pro-inflamatorias, tales como la IL-1 o IL-6 ya que su concentración plasmática se elevan en situaciones de estrés prolongado o de depresión instalada.
Como en una reacción en cadena, los niveles elevados de cortisol inducen a la supresión o disfunción del sistema inmunológico. Por lo tanto, la actividad y la cantidad de algunos linfocitos disminuyen, lo cual incide negativamente en la resistencia física al enfermar, con un aumento en la vulnerabilidad de los individuos ante las acometidas de diversos factores perjudiciales -sean internos o externos- con el consecuente incremento en la probabilidad de enfermar. Predispone, entonces,  al individuo a diversas infecciones y a la activación de oncogenes, incrementando la posibilidad de contraer cáncer entre otras enfermedades.

También a nivel neurológico se producen cambios a nivel estructural en el cerebro, con una disminución en el volumen del hipocampo, fenómenos vinculados a la neurotoxicidad del cortisol y de las citoquinas proinflamatorias.

También a nivel del SNC, se constata la complejidad de los mecanismos de acción de los diferentes neurotransmisores, por lo que no se acepta en la actualidad las iniciales hipótesis que atribuían la causalidad de la depresión al déficit de un determinado neurotransmisor en el espacio sináptico. Se asigna una importancia a los receptores pre u postsinápticos, responsables de iniciar una cascada de complejos mecanismos moleculares que terminarán incidiendo a nivel del ADN.

Se debe subrayar, dentro de estos mecanismos la importante función del CREB que activa la expresión del BDNF en el hipocampo, incremento que evita el efecto neurodegenerativo del estrés y la depresión. En consecuencia, la disminución en la concentración BDNF cerebral podría llegar a tener un papel muy importante como factor etiopatogénico en la depresión.

Por tales razones la depresión puede ser considerada como una patología en la cual se deterioran los factores que favorecen la génesis de neuronas, el desarrollo normadle las sinopsis y la plasticidad neuronal, factores que incidirían en el funcionamiento de los diversos neurotransmisores y de sus receptores.

Lo psíquico está íntimamente ligado a la interpretación que realiza el individuo, a su evaluación y a las estrategias de afrontamiento que logra producir. Resulta evidente que la historia y las características personales de cada uno influirán en cómo se percibe el elemento estresante, cómo los enfrentará acorde a sus propios recursos y cuál será su costo final.

Es por eso que en la actualidad se le asigna mayor valor al concepto de alostasis que al de homeostasis, ya que la primera implica cambios en todos los sistemas que podrá conseguir un nuevo equilibrio a partir de las nuevas experiencias y de los modos de afrontamiento. (McEwen, 1998). Para lograr ese equilibro, hace falta invertir recursos que implican un desgaste en lo que es la carga alostática, la cual da una medida de la capacidad de adaptabilidad del sujeto. A medida que se incrementa la carga, habrá menor  adaptabilidad y plasticidad en el enfrentamiento de las situaciones estresantes, que de persistir, terminará en la patología.

Por todo lo mencionado -de manera muy simplista- en la actualidad no se puede considerar a la depresión como una patología consecuencia de una factor psicológico o endócrino neurológico inmunológico, sino considerando a todos ellos de manera conjunta y simultánea.
 
CONCLUSIÓN
La PNIE tiene por objeto el estudio de las relaciones entre los cuatro sistemas de control que tiene el organismo humano: el psicológico, el endocrinológico, el neurológico y el inmunológico. La comunicación entre dichos sistemas es determinada por diferentes tipos de señalización molecular. El sistema psíquico-neurológico emplea neurotransmisores, el inmunológico lo hace a través de interleuquinas y el endocrinológico por hormonas. Así, cada uno de ellos es capaz de relacionarse con el otro y comunicarse entre sí, generando un idioma químico en red, a través de mensajeros moleculares.  Podemos decir que todos los órganos que forman la red PNIE poseen receptores específicos para las diferentes sustancias biológicas, permitiendo así  la interrelación de los sistemas antes mencionados.

En la actualidad, no resulta una sorpresa que una misma hormona polipeptídica o esteroidea sea producida por células del cerebro y del ovario, o que una sustancia tenga capacidad y posibilidad de actuar como neurotransmisor o como hormona.

Por otro lado, es interesante destacar que no sólo el SNC tiene capacidad de memoria, sino que también el SI tiene capacidad de memoria y de aprendizaje de sus funciones.
La relación entre los 4 sistemas de la red PNIE se establece a través de la presencia de receptores en la membrana de los leucocitos y órganos linfáticos, para hormonas, factores hipotalámicos, péptidos y neurotransmisores. Y, además, la existencia de la inervación del sistema nervioso autónomo (mediante neurotransmisores) a todos los órganos inmunes. De tal manera, que todos los integrantes de la red PNIE están en una interrelacionan permanentemente, de manera tal que la alteración de cualquiera de ellas produce repercusiones y alteraciones, inexorablemente, en todo el sistema.
En otras palabras, que una enfermedad puede expresarse de manera primordial en un sector del organismo, pero conlleva, indefectiblemente una alteración en todo el resto del mismo.

La PNIE enseña que la normalidad es la adaptación circadiana, metabólica, endocrina y sicológica a los cambios permanentes, siendo la fluctuación y la adaptabilidad sinónimo de salud y la pérdida de esta capacidad, la enfermedad.

La PNIE entiende a la enfermedad como la ruptura de un sistema y no como lo que antiguamente consideraba cada especialidad médica, con una visión parcializada y simplista de la patología. Su pretensión es recuperar la visión holística del hombre pero sin perder de vista la singularidad de cada ser. Volviendo a lo clásico “no hay enfermedades sino enfermos” y “el todo es más que la suma de las partes”.

     
     
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